HIFU联合微针辅助外泌体/PDRN递送的多模态皮肤年轻化：AI数字皮肤分析先导对比研究

Abstract / 摘要

Skin aging is associated with collagen degradation, wrinkle formation, enlarged pores, pigmentation changes, and reduced overall skin quality. This pilot comparative clinical study evaluated the short-term effects of HIFU monotherapy, microneedling-assisted EXO-PDRN therapy, and sequential HIFU followed by microneedling-assisted EXO-PDRN using AI-assisted digital skin analysis.

Twenty-eight healthy adults aged 45–55 years were allocated into four groups: control, HIFU, MN–EXO-PDRN, and HIFU + MN–EXO-PDRN. Each active monotherapy group received one treatment session, while the combined group received one HIFU session followed seven days later by one microneedling-assisted EXO-PDRN session. Final follow-up assessment was performed at 30–40 days.

The primary descriptive outcome was the median percentage change from baseline. HIFU produced the greatest median reductions in wrinkles (−48.6%) and pores (−49.4%), whereas HIFU + MN–EXO-PDRN demonstrated broader early improvements in sensitivity (−55.9%), wrinkles (−39.3%), pores (−33.3%), UV spots (−19.1%), and global pixel-based skin burden (−29.9%). Control-group increases were interpreted cautiously due to the exploratory design and potential measurement variability. Larger randomized studies with longer follow-up are warranted.

Keywords: high-intensity focused ultrasound (HIFU); microneedling; exosomes; polydeoxyribonucleotide; EXO-PDRN; skin rejuvenation; regenerative aesthetics; digital skin analysis

1. Introduction / 引言

皮肤衰老是一个复杂的生物学过程，表现为表皮和真皮的结构与功能进行性改变，包括胶原蛋白降解、真皮弹性降低、色素异常、毛孔粗大、细纹皱纹及整体皮肤质量下降。这些变化源于内源性衰老机制和紫外线辐射、氧化应激、慢性炎症、污染等外源性因素。在分子水平上，衰老和光老化皮肤表现为成纤维细胞活性降低、细胞外基质降解、胶原组织异常、基质金属蛋白酶活性增加、屏障功能受损及炎症信号通路失调。

非侵入性和微创美容技术在面部年轻化方面受到广泛关注。高强度聚焦超声（HIFU）是一种广泛应用于皮肤紧致、提升和面部年轻化的能量设备技术。HIFU通过将聚焦声能转化为选定组织深度的局部热凝固点，同时保护表皮表面。这种可控热损伤引起即刻胶原收缩并激活创面愈合通路，可能促进新生胶原蛋白合成、弹性蛋白重塑以及皮肤紧致度和 firmness 的渐进改善。根据治疗深度，HIFU可靶向真皮、皮下组织和更深层的纤维肌性结构。

微针是一种结合可控微损伤与增强透皮递送的微创技术。通过在角质层和表皮创建多个临时微通道，微针瞬时破坏皮肤屏障，促进外用化合物的渗透。同时，可控微损伤激活涉及炎症、增殖和重塑阶段的生理创面愈合机制，可能刺激成纤维细胞活化、生长因子释放、胶原蛋白和弹性蛋白合成及细胞外基质重组。

外泌体是细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，是细胞间通讯的重要介质，可转运蛋白质、脂质、代谢物、mRNA和microRNA等活性货物。在皮肤生物学和再生美学中，外泌体制剂因可能调节炎症、氧化应激、成纤维细胞活性、胶原蛋白合成、血管生成信号、细胞外基质重塑、创面愈合和组织修复而受到越来越多的关注。

聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）是一种DNA衍生的再生化合物，由脱氧核苷酸聚合物组成，通常从鱼类DNA来源纯化。其生物活性主要与腺苷A2A受体激活相关，具有抗炎、促血管生成、成纤维细胞激活和组织修复增强作用。此外，PDRN可通过核苷酸补救途径支持细胞修复。

当代再生美学越来越倾向于多模态治疗方法，同时靶向皮肤衰老的不同解剖和生物学层面。联合方案的理论基础是互补的作用机制：HIFU主要通过聚焦热刺激靶向深层真皮和皮下重塑；微针诱导浅表可控微损伤并增强透皮递送；外泌体制剂支持再生性细胞间信号传导；PDRN通过抗炎、促血管生成和成纤维细胞支持机制促进组织修复。

本研究旨在使用AI辅助数字皮肤成像，客观评估和比较HIFU单药治疗、微针辅助EXO-PDRN治疗及其序贯组合的早期皮肤重塑效果。具体结局指标包括皱纹、毛孔、色斑、UV斑、敏感度、卟啉和全局像素皮肤负担。

2. Materials and Methods / 材料与方法

2.1 Study Design / 研究设计

本先导对比临床研究纳入28名45-55岁健康成人志愿者，具有生物性和光诱导性皮肤衰老的临床体征。参与者根据干预方案分配至四个等分组：(i)对照组、(ii)HIFU单药组、(iii)微针辅助EXO-PDRN治疗组、(iv)序贯HIFU+微针辅助EXO-PDRN联合组。每组7名参与者。

Figure 1. 研究设计流程图，显示参与者分配、干预组和随访评估。

2.2 Participants / 参与者

共纳入28名健康成人志愿者，年龄45-55岁，包括24名女性和4名男性。所有参与者均有可见的生物性和光诱导性皮肤衰老体征，包括细纹、皱纹、毛孔粗大、肤质不均、色素相关变化和整体皮肤质量下降。

2.3 Inclusion and Exclusion Criteria / 纳入与排除标准

纳入标准：45-55岁健康成人，有可见的生物性和/或光诱导性皮肤衰老体征，愿意在干预前后接受数字皮肤分析。排除标准：活动性皮肤感染、治疗区炎症性皮肤病、近期面部美容手术、妊娠或哺乳、瘢痕疙瘩史、未控制的全身性疾病、使用光敏药物、近期使用异维A酸、植入电子设备、治疗区金属植入物、近6个月内接受过HIFU或微针治疗。

2.5 HIFU Protocol / HIFU方案

参与者使用CE标记的HIFU设备接受治疗，配备1.5mm、3.0mm和4.5mm换能器。治疗在面部和颈部按照标准美容安全程序和个体化皮肤评估进行。聚焦超声能量在选定组织深度传递，以诱导可控热刺激、胶原蛋白收缩和随后的真皮重塑。表皮表面得以保留，未进行消融性损伤。

HIFU换能器在2-3 MHz频率下工作，根据目标解剖深度选择。颈部和面颊使用3.0-4.5mm深度，眶周区域和前额使用1.5-3.0mm深度。每发能量范围为0.6-1.2 J。治疗顺序为颈部、面颊、眶周区域和前额。每位参与者的面部和颈部总发数为390-480发。

未使用局麻膏或注射麻醉。通过非药物舒适方案支持参与者舒适度，包括持续语言沟通、安抚、舒缓背景音乐和使用手持减压球。

2.6 Microneedling-Assisted EXO-PDRN Protocol / 微针辅助EXO-PDRN方案

微针辅助EXO-PDRN组参与者使用Micropen EVO®设备（Revance, Dallas, TX, USA）接受单次治疗。使用市售外泌体-PDRN制剂作为专业外用再生制剂。无菌水溶性专业水凝胶（Skinfuse® Lift HG, Crown Aesthetics）作为操作润滑介质。

所有参与者选择标准化针长0.5mm。选择此深度是因为浅至中等微针深度（约0.25-0.5mm）可增强外泌体和PDRN制剂的渗透和生物利用度，同时避免过度组织损伤、显著出血或强烈炎症反应。目标是创建可控的浅表微通道而非深层组织损伤。

治疗技术对所有参与者标准化。在治疗区域进行两遍操作。治疗过程中逐步使用约3mL外泌体-PDRN制剂（约2mL在微针过程中逐步应用，约1mL术后局部应用）。参与者另获约2mL制剂用于术后2-3天居家使用，每日两次。

术后即刻应用无菌生物纤维素面膜约20分钟，以支持皮肤舒缓、水合、屏障恢复和术后舒适度。

2.7 Combined Sequential HIFU + MN–EXO-PDRN Protocol / 序贯联合方案

联合治疗组首先按照标准化HIFU方案接受一次HIFU治疗。7天后，使用MEICET Pro-D系统进行重复数字皮肤评估，随后进行微针辅助EXO-PDRN治疗。最终评估在EXO-PDRN应用后30天进行，相当于HIFU治疗后约37-40天。

HIFU与微针辅助EXO-PDRN应用之间选择7天间隔，以允许HIFU后初始组织反应和早期重塑活动，然后再进行后续再生性外用递送。

2.8 Digital Skin Analysis / 数字皮肤分析

基线和最终随访时使用MEICET Pro-D皮肤分析仪（MEICET, Guangzhou, China）进行数字皮肤分析。评估的皮肤参数包括敏感度、色斑、皱纹、毛孔、UV斑、卟啉和全局像素皮肤负担。所有测量均在相同设备和可比环境和成像条件下进行。

2.10 Statistical Analysis / 统计分析

采用描述性和比较性统计方法分析数据。鉴于先导设计和小样本量，使用非参数统计方法。组内基线与治疗后值差异采用Wilcoxon符号秩检验。组间百分比变化比较采用Kruskal-Wallis检验。双侧p < 0.05被认为具有统计学意义。

3. Results / 结果

3.1 Participant Characteristics / 参与者特征

共28名健康成人完成研究，24名女性和4名男性，分为四组各7人。对照组包括6女1男。Fitzpatrick皮肤分型：27人为III型，1名MN-EXO-PDRN组男性为VI型。

Table 1. 参与者基线人口统计学和生活方式特征

3.2 Baseline and Follow-Up Digital Skin Analysis / 基线与随访数字皮肤分析

Table 2. AI辅助数字皮肤分析参数的基线和最终随访描述性值

3.3 Correlation Analysis / 相关性分析

相关性分析探索了AI辅助数字皮肤分析参数个体百分比变化之间的关联。最强相关性见于皱纹相关变化与全局像素皮肤负担变化之间（Spearman rho = 0.903, p < 0.001），表明皱纹相关参数的变化与更广泛的整体数字皮肤负担变化密切相关。毛孔相关变化与全局像素皮肤负担变化之间也存在显著正相关（rho = 0.635, p = 0.0003），敏感度相关变化与全局像素皮肤负担变化之间亦然（rho = 0.579, p = 0.0012）。

Figure 2. 治疗干预后数字皮肤分析参数个体百分比变化的Spearman相关性热图。行和列代表评估的皮肤参数，每个单元格显示两个参数个体百分比变化之间的Spearman相关系数。正值越高表示两参数之间的平行变化越强。

Figure 3. 散点图，展示所有组别中皱纹相关参数个体百分比变化与全局像素皮肤负担之间的相关性。

3.4 Between-Group Comparison of Median Percentage Changes / 组间中位百分比变化比较

Table 3. 各组数字皮肤分析参数从基线到最终随访的中位百分比变化

核心发现： HIFU组在皱纹（−48.6%）和毛孔（−49.4%）方面表现出最大的中位降幅；序贯HIFU+MN–EXO-PDRN组在多个参数上展现出更广泛的早期改善：敏感度（−55.9%）、皱纹（−39.3%）、毛孔（−33.3%）、UV斑（−19.1%）和全局像素皮肤负担（−29.9%）。对照组多数参数呈增加趋势。

Figure 4. 各研究组数字皮肤分析参数的中位百分比变化。负值表示测量参数降低，正值表示增加。敏感度、皱纹、毛孔、色斑、UV斑和全局像素皮肤负担的组间差异具有统计学意义。

Figure 5. 雷达图，展示HIFU、MN–EXO-PDRN和序贯HIFU+MN–EXO-PDRN干预在主要数字皮肤参数方面的比较改善概况。值代表每个评估参数中位百分比降低的幅度。联合方案在多个数字皮肤衰老指标上展现出更广泛的整体改善概况。

3.5 Wrinkle-Related Parameter Changes / 皱纹相关参数变化

皱纹相关参数在四组间表现出统计学显著差异。对照组在观察期间皱纹相关值中位增加（+24.0%），而所有积极干预组均显示皱纹相关数字皮肤负担降低。HIFU单药组皱纹中位降幅最大（−48.6%），其次为序贯HIFU+MN–EXO-PDRN组（−39.3%）和MN–EXO-PDRN组（−23.0%）。组间比较具有统计学意义（p = 0.0037）。

3.6 Additional AI-Assisted Digital Skin Analysis Parameters / 其他AI辅助数字皮肤分析参数

毛孔、色斑、UV斑、敏感度和全局像素皮肤负担均表现出统计学显著的组间差异。HIFU组在毛孔（−49.4%）和UV斑（−26.0%）方面表现出最大中位降幅，而序贯HIFU+MN–EXO-PDRN组在多个参数上展现更广泛的整体改善，特别是敏感度（−55.9%）、毛孔（−33.3%）和全局像素皮肤负担（−29.9%）。

Figure 6. 对照组代表性参与者（45岁男性），研究期间未接受HIFU、微针或任何其他美容干预。(A) 基线临床照片。(B) 40天随访临床照片。(C) 基线MEICET Pro-D绿光分析。(D) 40天随访绿光分析。(E) 基线单色/灰度分析。(F) 40天随访单色/灰度分析。40天后部分数字皮肤衰老参数出现表观增加，应谨慎解读为短期测量变异性。

Figure 7. 仅接受一次微针辅助EXO-PDRN治疗的代表性参与者（45岁女性）。(A) 基线临床照片。(B) 40天随访临床照片。(C) 基线绿光分析。(D) 40天随访绿光分析。(E) 基线单色/灰度分析。(F) 40天随访单色/灰度分析。随访时可见肤质、肤色均匀性和整体皮肤质量的改善。

Figure 8. 接受单次HIFU治疗的代表性参与者（45岁女性）。(A) 基线临床照片。(B) 40天随访临床照片。(C) 基线绿光分析。(D) 40天随访绿光分析。(E) 基线单色/灰度分析。(F) 40天随访单色/灰度分析。随访时可见肤质、皱纹相关参数和整体皮肤质量的可见改善。

Figure 9. 接受序贯HIFU+微针辅助EXO-PDRN治疗的代表性参与者（45岁女性）。微针辅助EXO-PDRN在HIFU后7天进行。(A) 基线临床照片。(B) 40天随访临床照片。(C) 基线绿光分析。(D) 40天随访绿光分析。(E) 基线单色/灰度分析。(F) 40天随访单色/灰度分析。代表性图像展示序贯多模态治疗后肤质、肤色均匀性、毛孔外观、皱纹相关参数和整体皮肤质量的可见改善。

Figure 10. 接受序贯HIFU+微针辅助EXO-PDRN治疗的代表性参与者（45岁女性）。(A) 基线和40天随访的MEICET Pro-D衰老分析。(B) 基线和40天随访的色彩映射分析——暖色表示分析参数强度更高，冷色表示强度更低。(C) 基线和40天随访的毛孔分析。代表性图像展示面部轮廓外观、肤质均匀性、毛孔相关特征和整体数字皮肤质量的改善。

3.7 Safety / 安全性

所有程序均完成，无严重不良事件或治疗中断。HIFU和微针过程中均未使用局麻膏或注射麻醉。微针辅助EXO-PDRN应用过程中参与者不适感通常为轻至中度，0-10数字评分量表平均不适评分约为6。HIFU治疗中的不适为一过性且可良好耐受。

部分参与者术后即刻观察到预期的短暂红斑、轻度水肿和暂时性皮肤敏感，均在短时间内自行消退，无并发症或医疗干预。随访期间未观察到感染、瘢痕、色素并发症、烧伤或持续不良效应。

HIFU和微针辅助EXO-PDRN干预的术后即刻临床表现不同。HIFU术后即刻观察到最少的可见红斑或表皮刺激，尽管存在深层热组织刺激。相比之下，微针辅助EXO-PDRN术后即刻产生短暂的弥漫性红斑，与可控浅表微损伤和早期创面愈合激活一致。

Figure 11. (A) HIFU术后即刻代表性图像和 (B) 微针辅助EXO-PDRN术后即刻代表性图像，展示短暂红斑和预期的治疗相关皮肤反应，无严重不良事件。

4. Discussion / 讨论

本先导对比临床研究评估了HIFU单药治疗、微针辅助EXO-PDRN治疗及序贯HIFU后微针辅助EXO-PDRN治疗对客观AI辅助数字皮肤衰老参数的短期影响。主要发现是所有积极干预与对照组相比均表现出可测量的变化，而序贯HIFU+MN–EXO-PDRN方案在多个数字皮肤参数上展现出更广泛的早期改善概况。

联合HIFU+MN–EXO-PDRN组在敏感度、皱纹、毛孔、UV斑和全局像素皮肤负担方面表现出有利的早期变化。然而，各治疗组的反应模式不同。HIFU单药在皱纹和毛孔方面表现出最大中位降幅，而联合方案在多个参数上展现更广泛的早期变化。这表明序贯方案可能不一定在每个单独的结构参数上都优于HIFU，但可能通过同时靶向皮肤衰老的不同解剖和生物学层面，提供更全面的皮肤质量反应。

一个具有临床意义的观察是HIFU和微针辅助EXO-PDRN干预之间术后即刻皮肤表现的不同。HIFU术后即刻观察到最少的可见红斑或表皮刺激，这与聚焦超声技术在靶向深度诱导选择性热凝固同时相对保留表皮表面的机制一致。相比之下，微针辅助EXO-PDRN术后即刻产生短暂弥漫性红斑，反映了可控的浅表微损伤、微循环增加和早期创面愈合激活。

相对较短的随访期对解读结果很重要。HIFU诱导的胶原蛋白重塑和组织收缩是渐进性生物学过程，可能在治疗后持续数周或数月。因此，HIFU单药组观察到的更强的皱纹和毛孔相关降低可能主要反映早期结构紧致效果。相比之下，联合HIFU+MN–EXO-PDRN方案可能需要更长的随访期才能充分展示其再生和重塑潜力。

序贯方案的生物学基础基于两种干预的互补机制。HIFU主要通过聚焦热刺激深层真皮和皮下组织发挥作用，诱导胶原纤维收缩、创面愈合激活和渐进性真皮重塑。微针则诱导可控浅表微损伤并创建短暂微通道，可能增强外用EXO-PDRN组分的递送和生物利用度。外泌体组分可能支持细胞间再生信号传导，而PDRN相关机制可能有助于组织修复、成纤维细胞活性、血管生成信号和炎症调节。

相关性分析进一步支持了局部参数变化与全局数字皮肤变化之间的关系。皱纹相关变化与全局像素皮肤负担变化之间的最强相关性表明，皱纹相关改善与更广泛的数字皮肤质量变化密切相关。

Limitations / 局限性

1. 先导研究样本量较小，限制了统计效能和普遍性；2) 治疗分配未随机化，不能排除选择偏倚；3) 随访期仅限于早期结局，而HIFU诱导的胶原蛋白重塑可能在治疗后持续数月；4) 仅评估了单次治疗，而再生美容方案通常涉及多次治疗；5) 未提供标准化护肤或防晒方案；6) 缺乏组织学或分子生物标志物评估。

5. Conclusions / 结论

在本先导对比临床研究的局限性内，所有积极干预方案均表现出与对照组相比可测量的客观数字皮肤衰老参数改善。

HIFU单药 在皱纹（−48.6%）和毛孔（−49.4%）相关参数方面表现出最强降低； 序贯HIFU+MN–EXO-PDRN方案 在多个指标上展现更广泛的早期改善，包括敏感度（−55.9%）、皱纹（−39.3%）、毛孔（−33.3%）、UV斑（−19.1%）和全局像素皮肤负担（−29.9%）。

这些发现表明，将深层能量性真皮重塑与浅表再生刺激和增强外用递送相结合，可能比单一模态方法提供更全面的皮肤质量反应。尽管是初步结果，但本研究支持序贯多模态再生方案（HIFU联合微针辅助EXO-PDRN）的潜在临床价值。未来需要更大人群、重复治疗、更长随访及分子或组织学评估的随机对照研究。

Abbreviations / 缩写表

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